Asesinato en serie: cómo mejorar la actividad antileucémica de las células asesinas naturales (NK)
Por Igor Pottosin*
Las células NK (asesinas naturales o natural killers, por sus siglas en inglés) forman la primera línea de defensa innata del organismo contra las infecciones y las células cancerosas. Ellas realizan el reconocimiento de la célula-blanco y en un contacto íntimo conocido como “el beso de la muerte”, forman una unión o sinapsis inmunológica con la célula que deben combatir (blanco). Esto conlleva a una polarización celular y a un reclutamiento de gránulos citolíticos que usará la célula NK como disparo múltiple hacia el blanco. Los gránulos contienen enzimas que perforan la membrana del blanco y permiten que entren las enzimas (granzimas) que son capaces de cortar las proteínas intracelulares de la célula blanco provocando su muerte. Se ha observado que basta el disparo a quemarropa de solo 2-3 gránulos para matar a la célula blanco, pero frecuentemente las NK disparan muchos más gránulos a una vez, corriendo el amok (esto significa que induce su instinto asesino). De todas formas, dependiendo de las condiciones, una célula NK sería capaz de matar múltiples células-blanco, actuando como un auténtico asesino en serie.
Al empezar el proyecto de Frontera en la Ciencia (Referencia #21887) a mi cargo, solo tuvimos a la mano un reporte aislado en la literatura proveniente del grupo de Heike Wulff que demostró que el uso de un bloqueador específico de los canales iónicos de potasio activados por calcio, del tipo KCa3.1, mejora el proceso de desgranulación de células NK y la eliminación de las células leucémicas por ellas. El mecanismo de este fenómeno no ha sido explicado y nos dimos a la tarea de razonarlo. Por cierto, considerando que el canal KCa3.1, es el único canal de KCa que se expresa en la membrana de las células del sistema inmune, por su actividad, debe apoyar a una entrada sostenida de Ca2+ por la ruta principal llamada SOCE (store operated Ca2+ entry, por sus siglas en inglés). La entrada de Ca2+ por el SOCE es principal para varios procesos celulares, incluyendo la proliferación, la migración y, en el caso de las NK, la liberación de gránulos citolíticos (desgranulación).
Es muy común entre los investigadores de las NK considerar que una intensa desgranulación equivale a una buena citotoxicidad. Se puede pensar que dado que KCa3.1 efectivamente apoya a SOCE (aún no ha sido demostrado para las NK), su bloqueo resultaría en la reducción de la entrada de Ca2+ y, de tal manera, la disminución de desgranulación. Hicimos la prueba experimental y encontramos que efectivamente el bloqueo de KCa3.1 disminuye el nivel de Ca2+ intracelular, el SOCE y la entrada de calcio inducida por la adición de las células leucémicas blanco. Al corto plazo, el bloqueador de KCa3.1 provoca también una notable disminución en la desgranulación. Sin embargo, después de cuatro horas, la desgranulación acumulada se iguala con la del control. En este momento las células NK sufren dramáticos cambios morfológicos, parecen exhaustas y moribundas, pero cumplen con su actividad asesina e incluso, matan más células leucémicas en la presencia del bloqueador del KCa3.1. Las ideas generadas por el grupo de Marcus Hoth nos permitieron entender nuestras observaciones experimentales. Hoth y colaboradores demostraron que, para la matanza por la desgranulación, realizadas tanto por los linfocitos T citotóxicos como por las células NK, existe un óptimo del Ca2+ intracelular. Ellos variaron el nivel del Ca2+ extracelular, de tal manera controlando la entrada de Ca2+ por SOCE, e inesperadamente, encontraron que el nivel óptimo del Ca2+ intracelular en las células efectoras es bastante cercano al nivel de Ca2+ en reposo mientras que fijando el Ca2+ extracelular al nivel típico para la sangre resulta en una entrada de Ca2+ exagerada por SOCE. Como resultado, los linfocitos T y las células NK disparan casi todo su arsenal de gránulos citolíticos de una sola vez a las células blanco más próximas y se quedan sin carga para encontrar los blancos posteriores. Hoth y sus colegas propusieron que la inhibición parcial de SOCE podría optimizar el asesinato de las células leucémicas. Sin embargo, permanece la incógnita de porqué las células NK no regulan a la baja la expresión de las proteínas, responsables por SOCE, y por qué ellas reaccionan exageradamente a la presencia de las células leucémicas. Sin embargo, como demuestran tanto los datos de Hoth y colaboradores, como los nuestros, existe una forma de “calmarlas”, para que maten como asesinos en serie, afectando una mayor cantidad de blancos.
A diferencia de la propuesta de Hoth de inhibir SOCE, nosotros proponemos hacerlo indirectamente, bloqueando la actividad de KCa3.1. Considerando que SOCE está presente en la mayoría de las células del organismo humano y, además, aún faltan los bloqueadores específicos de su actividad, el uso del bloqueador muy específico para KCa3.1, parece una mejor alternativa para minimizar los efectos colaterales.
En todas las etapas que se han mencionado en este trabajo, han participado los doctores Miguel Olivas Aguirre y Oxana Dobrovinskaya y la tesista de doctorado, Laura Hadit Cruz. La versión original del presente texto puede consultarse en el siguiente enlace: https://www.mdpi.com/2073-4409/12/16/2065.
Profesor Investigador del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima*
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