Tejido adiposo, aliado de las células cancerosas que contribuye a su quimioresistencia
Por Doctora Oxana Dobrovinskaya*
La obesidad, un problema de salud pública a nivel mundial, confiere un mayor riesgo a múltiples enfermedades graves, incluido el cáncer. Entre los cánceres con mayor asociación a este padecimiento se han reportado el cáncer de mama y ovario en mujeres postmenopausia, el cáncer de hígado, de colon y recto, mieloma múltiple, páncreas y leucemias.
¿Por qué la obesidad predispone al cáncer? Hoy en día se sabe que el tejido adiposo es un órgano complejo con funciones reguladoras endocrinas, metabólicas e inmunitarias. Los adipocitos liberan varias adipocitocinas que funcionan localmente de forma autocrina y paracrina o periféricamente de forma endocrina. La hipertrofia de los adipocitos y la acumulación excesiva de tejido adiposo, como ocurre durante la obesidad, desregula el microambiente dentro de los depósitos adiposos y altera sistemáticamente el metabolismo de los tejidos periféricos. Se han sugerido varios mecanismos para explicar cómo la obesidad aumentaría los riesgos de algunos cánceres. Por ejemplo, los adipocitos producen cantidades excesivas de estrógeno, cuyos niveles altos se han asociado con mayores riesgos de cáncer de mama, endometrio y ovario. Las adipocinas pueden estimular o inhibir el crecimiento celular.
Por ejemplo, los niveles séricos de una adipocina llamada leptina que promueve la proliferación celular aberrante, aumentan con el incremento de la grasa corporal. Al contrario, la adiponectina, que tiene efectos antiproliferativos y protege contra el crecimiento de tumores, es menos abundante en personas con obesidad que en las personas con un peso saludable. Las adipocinas favorecen la diferenciación de células inmunes pro-inflamatorias. De tal manera, el tejido adiposo proporciona un microambiente proinflamatorio, generado tanto por los adipocitos como por las células inmunitarias, que secretan citocinas inflamatorias. Las citocinas inflamatorias que funcionan tanto a nivel local como sistémico, favorecen la supervivencia de células cancerosas. En su turno, el estrés oxidativo, provocado por la inflamación crónica, puede causar daño del ADN y aumentar el riesgo de inestabilidad genética en células tumorales, promover la proliferación aberrante y la apariencia de clonas tumorales más agresivas.
El tejido adiposo no solamente forma un ambiente inflamatorio a nivel sistémico, que es favorable para la tumorigénesis, pero también proporciona refugio para células tumorales durante la quimioterapia. Hay evidencias clínicas que los niños obesos con leucemia linfoblástica aguda tienen un peor pronóstico que los niños sin obesidad. En modelos preclínicos de ratones obesos con leucemia, reportan que las células leucémicas trasplantadas se dirigen no solamente a la médula ósea, sino a un refugio adicional, al tejido adiposo, y la progresión de la leucemia es acelerada en comparación con ratones no-obesos.
Cada vez hay más observaciones clínicas, así también las pruebas experimentales in vivo e in vitro, de que las células cancerosas que invaden el tejido adiposo se vuelven más quimiorresistentes y causan recaídas. Varios factores en el microambiente adiposo contribuyen en la protección de células tumorales del efecto de compuestos citotóxicos quimioterapéuticos. En primer lugar, el tejido adiposo acumula y metaboliza fármacos antitumorales lipófilos como, por ejemplo, la vincristina y la daunorrubicina. En segundo lugar, las células cancerosas son capaces de inducir a los adipocitos a liberar ácidos grasos, que son absorbidos por las células cancerosas y utilizados para producir ATP y facilitar el crecimiento tumoral.
La oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias produce 2.5 veces más ATP por mol en comparación con la oxidación de la glucosa. Así, las células pueden utilizar preferentemente ácidos grasos para obtener energía en condiciones de proliferación rápida y competencia por nutrientes. Nosotros hemos demostrado que el metabolismo celular basado en la oxidación de ácidos grasos está asociado con la quimiorresistencia en la leucemia linfoblástica aguda. Hay reportes de este fenómeno en leucemia mieloblástica aguda y el cáncer de mama. La captación de ácidos grasos se ve facilitada por CD36, una translocasa de ácidos grasos en la membrana plasmática, también regulada positivamente en diferentes cánceres, incluidas las leucemias. La alta expresión de CD36 predice un mal pronóstico en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de linaje B. También, el tejido adiposo sirve como reservorio para las células madre de la AML que son quimiorresistentes y CD36 positivas.
La evidencia de la correlación entre obesidad y mal pronóstico en tumores así también de función de tejido adiposo como santuario de tumores, requiere el desarrollo de diferentes modelos in vitro que mimeticen el nicho tumoral en el tejido adiposo como sistemas para probar fármacos anticancerígenos. Actualmente desarrollamos estos modelos en el Laboratorio de Inmunobiología y Regulación del Transporte Iónico de la Universidad de Colima para pruebas de fármacos antileucémicos, como cocultivo de células leucémicas con adipocitos (células grasas).
El presente trabajo ha sido publicado en la revista Journal of Leukocyte Biology, así como difundido durante XXIII Congreso de Bioenergética y Biomembranas (conferencia magistral) , como parte de las actividades de la Sociedad Mexicana de Bioquímica, 22 – 26 de octubre de 2023, Atlixco, Pue.
*Profesora investigadora de la Maestría y Doctorado en Ciencias Fisiológicas de la Facultad de Medicina y del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima
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