La ingeniería de proteínas y su búsqueda del diseño perfecto
Por Hugo Serrano-Posada*
La naturaleza es una maestra diseñadora y las enzimas son algunas de sus creaciones más sofisticadas. Aunque estas diminutas proteínas catalizan reacciones químicas esenciales para la vida, desde el metabolismo hasta la síntesis de ADN, los científicos han ido un paso más allá, aprendiendo a rediseñarlas para optimizar ciertas funciones. Esta disciplina, conocida como Ingeniería de Proteínas de Diseño Racional se fundamenta en una comprensión profunda de la relación estructura-función de las enzimas, modificando su estructura tridimensional para modular la actividad catalítica.
Un enfoque central en este campo es el rediseño del sitio activo, la región enzimática donde se lleva a cabo la reacción química. Mediante la alteración sutil de la arquitectura del sitio activo, los científicos modifican la especificidad de la enzima, posibilitándole la catálisis de nuevas reacciones o la interacción con diferentes moléculas (sustratos). ¿No es impresionante? Imagina la posibilidad de tomar una creación de la naturaleza (enzima nativa) y rediseñarla mediante Ingeniería de Proteínas para producir enzimas mutantes que puedan descomponer plásticos contaminantes o sintetizar nuevos fármacos eficientemente.
Ahora imagina anillos microscópicos, más pequeños que el grosor de un cabello humano, que encapsulen y liberen fármacos sin afectar al cuerpo humano. No es ciencia ficción; son reales y se llaman ciclodextrinas (CDs). Estas diminutas estructuras en forma de rosquilla molecular tienen un potencial asombroso en medicina, ciencia de los alimentos y limpieza ambiental. Pues bien, en el Laboratorio de Biología Sintética, Estructural y Molecular de la Universidad de Colima (LaBioSEM-UdeC), estamos fascinados con estas rosquillas moleculares y trabajamos intensamente en producirlas de forma eficiente y sostenible, rediseñando mediante Ingeniería de Proteínas a las máquinas biológicas que las sintetizan: las enzimas cicloglucanotransferasas (CGTasas). Piensa en las CGTasas como pequeños escultores moleculares que toman una larga hebra de almidón, que es como un collar muy largo de moléculas de glucosa y la doblan selectivamente por uno de sus extremos en forma de anillo perfecto (ciclación), produciendo CDs.
¿Tan simple como eso? Bueno, aunque el proceso de ciclación es una notable hazaña de la naturaleza, las CGTasas tienen intrínsecamente una especie de “tijera molecular” y por lo tanto enfrentan un desafío fundamental: tienen que evitar la enorme tentación de descomponer al almidón de la manera habitual (hidrólisis) para poder ciclarlo y crear CDs. Imagina a un escultor que debe tener cuidado de no aplastar accidentalmente a la arcilla mientras intenta moldearla. Dicho de otra manera, ¿cómo eligen las CGTasas sintetizar CDs (ciclación) en lugar de cortar al almidón en mil pedazos (hidrólisis) con su tijera molecular? Comprender esta paradoja ciclación/hidrólisis es clave para mejorar la producción enzimática de CDs y en el LaBioSEM nos fascina como las CGTasas logran este delicado equilibrio.
Lo increíble es que la fascinación también alcanzó a la Secretaría de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación (SECIHTI) con la reciente aprobación de un proyecto de Ciencia Básica y de Frontera 2025, para descifrar la paradoja ciclación/hidrólisis en CGTasas duales inéditas. ¿CGTasas duales?, te cuento: son enzimas descubiertas por el LaBioSEM mediante minería de datos, que están presentes en microorganismos amantes del calor, lo que les proporciona capacidades únicas como la termoestabilidad, que es una ventaja industrial muy buscada en la producción de CDs. No obstante, las CGTasas duales presentan un comportamiento atípico: su actividad principal no es la ciclación, sino la hidrólisis del almidón en una proporción 10:1. ¿Cómo es esto posible si se llaman CGTasas?
Pues resulta que este nuevo linaje de CGTasas duales son un estado intermedio en la evolución, ubicándose a medio camino entre las CGTasas especializadas en la síntesis de CDs y las hidrolasas que sólo degradan al almidón. La clave para comprender esta dualidad reside en el sitio activo, por lo que el objetivo de este proyecto se centra en su rediseño mediante Ingeniería de Proteínas asistida por Inteligencia Artificial. Resultados preliminares han demostrado que pequeños cambios en el sitio activo de CGTasas duales mutantes, optimizan la relación ciclación/hidrólisis desde su valor original 1:10 a 2:3, evidenciando la efectividad del rediseño.
¿Por qué es importante todo esto? Bueno, la misión es doble: (I) Estudiar la evolución en el laboratorio, optimizando la función de CGTasas hacía la producción eficiente de CDs. (II) Obtener una CGTasa rediseñada y termoestable para aplicaciones industriales, que utilice almidón de fuentes agrícolas sostenibles para la producción eficiente de CDs y cuya tecnología pueda transferirse a la industria biotecnológica. ¿Adivina qué? A pesar de que las CDs son un negocio mucho más rentable que el almidón, en México no se producen.
Si eres estudiante y te apasiona el mundo de las proteínas y sus aplicaciones biotecnológicas, te invito a que te pongas en contacto con el LaBioSEM-UdeC. Las enzimas son los micromotores de la vida y un mundo por descubrir. ¿Serás tú quién revele sus secretos mejor guardados y consiga el diseño perfecto?
*Investigador por México de la Secretaría de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación (SECIHTI) comisionado a la Universidad de Colima, donde imparte las disciplinas de Bioquímica Aplicada y Bioinformática en la Maestría en Ingeniería de Procesos de la Facultad de Ingeniería Mecánica y Eléctrica (FIME), así como es Profesor invitado para impartir las disciplinas de Enzimología y Bioinformática en la carrera de Licenciado en Biología de la Facultad de Ciencias Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de Colima. Esa investigación está financiada por el proyecto SECIHTI-CBF-2025-I-2094.
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