Superando la resistencia a glucocorticoides para mejorar la terapia antileucémica
Por Miguel Ángel Olivas Aguirre*
¿Alguna vez te has preguntado por qué resulta tan difícil vencer al cáncer? En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, un subtipo de leucemia muy agresivo que afecta tanto a niñas, niños, como a personas adultas, la resistencia a ciertos fármacos, como los glucocorticoides, representa un desafío notable en la lucha contra esta enfermedad. En particular, la resistencia a la dexametasona, un glucocorticoide empleado en distintas fases del tratamiento antileucémico, el cual puede determinar la respuesta inicial del o de la paciente, siendo crucial para el pronóstico.
En países como México, donde la incidencia y la gravedad de la leucemia superan los promedios globales, comprender cómo es que esta enfermedad establece la resistencia a los tratamientos convencionales es fundamental, ya que el desarrollo de resistencia a glucocorticoides por parte de las células cancerosas durante la terapia es un factor observado recurrentemente en nuestra nación que conduce a recaídas y desenlaces fatales.
En el laboratorio de Inmunobiología y Regulación del Transporte Iónico de la Universidad de Colima, nos hemos dedicado a comprender los mecanismos de resistencia a glucocorticoides en células de leucemia sensibles (aquellas que mueren un porcentaje de la población cancerosa) y resistentes (aquellas que no mueren). Lo que hemos observado en las células leucémicas expuestas a dexametasona es interesante: a pesar de que las células leucémicas pueden sobrevivir a la dexametasona, estas acumulan el fármaco en las mitocondrias, unos organelos pequeños que conocemos principalmente por su papel esencial como “fábricas de energía” celular.
En las células leucémicas tratadas, la acumulación de dexametasona mitocondrial no es tácita, sino que genera adaptaciones metabólicas; en estas células conduciéndolas a una disminución del consumo de glucosa, la comida favorita de las células cancerosas, también disminuyen el consumo de aminoácidos. En su lugar las células leucémicas tratadas con dexametasona exhiben una preferencia por el metabolismo de lípidos y el uso de ácidos grasos.
Sin embargo, a fin de sobrevivir bajo este cambio metabólico, obliga a las mitocondrias a trabajar excesivamente, generando que la mitocondria produzca marcadores de estrés o especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés). Como a cualquier trabajador, la mitocondria y la célula no quieren permanecer en un panorama de estrés prolongado o excesivo y para contrarrestar este estrés, las células activan un proceso denominado autofagia, un proceso de “limpieza” interno que permite a las células leucémicas, digerir las mitocondrias afectadas y estresadas. Estas adaptaciones permiten a las células leucémicas desafiar la quimioterapia y sobrevivir a la dexametasona.
Pero ¿qué sucede si intervenimos en estos procesos? Al inhibir específicamente el metabolismo lipídico, el transporte de ácidos grasos o la autofagia, observamos que las células leucémicas se vuelven más sensibles al tratamiento con dexametasona. En otras palabras, los inhibidores específicos logran que las células resistentes mueran, y las sensibles sean aún más susceptibles al tratamiento.
Estos hallazgos han sido demostrados por nuestro laboratorio en modelos celulares o experimentos controlados (estrategias experimentales in vitro), y pueden ser consultados en la publicación científica titulada Dexamethasone-Induced Fatty Acid Oxidation and Autophagy/Mitophagy Are Essential for T-ALL Glucocorticoid Resistance. Por lo que consideramos que es de suma importancia difundir nuestros hallazgos a fin de que en un futuro próximo se logre explorar si los resultados y/o beneficios descritos en nuestro trabajo pueden ser recapitulados en pacientes con leucemia.
Lo anterior ofrece una nueva perspectiva para mejorar la terapia antileucémica. Al integrar estratégicamente nuestro entendimiento de los procesos metabólicos y los mecanismos de respuesta al estrés de las células leucémicas, es factible potenciar la eficacia de la dexametasona y otros tratamientos. La combinación de fármacos quimioterapéuticos con inhibidores específicos del uso de lípidos o la autofagia representarían un enfoque prometedor para superar la resistencia a los glucocorticoides, ofreciendo nuevas oportunidades para combatir la leucemia linfoblástica aguda y mejorar los resultados para los pacientes.
Puede consultarse más información en el artículo publicado en la siguiente liga: https://doi.org/10.3390/cancers15020445, así como difundido en eventos nacionales como el XXIII Congreso de Bioenergética y Biomembranas, como parte de las actividades de la Sociedad Mexicana de Bioquímica (smb.org.mx/xxiii-reunion-bioenergetica-y-biomembranas) y en el Primer Coloquio de Estancias Posdoctorales en Ciencias Biomédicas 2023, “Difuciencia”.
*Investigador por México adscrito al Laboratorio de Inmunobiología y Regulación del Transporte Iónico del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima
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